世界新药概览单克隆抗体卷I （2018年5月出版）

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1 楼 Pharma 发表于: 2018/8/7 17:54:29 编辑

    最近朋友极力推荐，买了一本新书（《世界新药概览单克隆抗体卷1》），没想到，打开一看，哇哇……“眼花缭乱”--编委都是重量级人物啊，著名免疫学家陈列平博士和朱迅博士、中国科学院院士魏于全博士，“千人计划”专家周新华博士……近年来单克隆抗体应用于癌症治疗，那是备受关注，相当火热。陈列平博士在绪言中描述“Monoclonal antibody: The Crown Jewel of Biologic Drugs”，对单抗药物给予了很高的评价。
    粗翻了下，这本单克隆抗体书真心不错，里面介绍了1997-2016年最具有代表性、体现领域多样性以及对未来研发有重要影响的单抗药物，而且每个药都从靶点生物学，抗体药物基本信息（包括氨基酸序列、作用机制图、适应症、用法用量、上市后销售额等）、临床前药理、药代、毒理试验数据，临床疗效与安全性试验数据，以及关键专利多方面进行详细的数据整理汇总。各板块区分，比长篇大论的文字中查找关键信息方便多了，还给出了参考文献和数据来源，免得我再大海捞针一样的搜文献，太方便了，真真爱不释手，嘻嘻。
    原本只是想了解下目前研究火热的单抗药物，还在心疼我的银子，看到这些大佬级别的编委和后面的内容，顿时觉得，这银子，花的值了。值得推荐啊，友友们可以关注下这本书哦，强烈分享，私信我咨询也乐意哈。（迫不及待想向大家展示一下这本书和大佬们，本人要好好学习了以后，待后面陆续和大家分享我的读书收获哈）

    简单看了下，先和大家分享一下关于PD-1/PD-L1单抗类药物Atezolizumab (Tecentriq)的收获：
    Atezolizumab (Tecentriq)是由基因泰克（罗氏子公司）研发，于2016年由FDA批准的单克隆抗体生物药，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌以及转移性非小细胞肺癌患者。Atezolizumab靶点为程序性细胞死亡受体配体PD-L1。
    书中详细介绍了PD-L1的靶点生物学：
    PD-L1为程序性细胞死亡配体-1，表达于造血细胞和非造血细胞，如活化T细胞、B细胞、抗原呈递细胞（APC），以及各种肿瘤细胞。
    PD-L1可与程序性死亡受体PD-1或CD80分子结合，进而传递免疫抑制的信号，抑制免疫T细胞的增殖和活化以及细胞因子的产生。正常情况下，PD-1与PD-L1的受体-配体相互作用可有效阻滞自身免疫反应，维持自身免疫系统的稳态。然而，在肿瘤微环境中，这种受体-配体的相互作用恰好为肿瘤细胞提供了免疫逃逸的条件。
    好啦，今天时间有限，先分享到这儿了哈，随后陆续更新我的阅读心得哈~

2 楼 Pharma 发表于: 2018/8/10 17:27:34 编辑

这两天有点忙，感觉焦头烂额的，也不知道忙了些啥。不过，看看书，尤其是看看好书，心情好了不少了，内心也平静不少，难道这就是所谓的“书中自有黄金屋，书中自有颜如玉”

好啦，废话不说了，继续来一段分享：

前面分享中提及PD-L1可与PD-1结合，可传递免疫抑制的信号，抑制免疫T细胞的增殖和活化以及细胞因子的产生。

今天分享的是PD-L1与PD1结合后引发多种信号活化及下游反应：

1）PD-1能够定位到跨膜蛋白复合体TCR，并能够通过抑制TCR CD3ζ和Zap-70的磷酸化，抑制TCR的募集，最终可抑制T细胞的增殖和活化。
2）Ras蛋白是细胞增殖和存活调控的增强子，PD-L1/PD-1的信号传导可抑制Ras信号通路的活化，最终调控细胞的增殖和存活。
3）PD-1胞内段含有一个免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM），介导蛋白酪氨酸磷酸酶家族磷酸酶的募集以及对T细胞活化信号的抑制。PD-L1与PD1结合后，ITSM发生磷酸化，募集蛋白酪酸磷酸酶（SHP）-1和SHP-2，最终抑制PI3K/AKT信号通路。
另外，PD-L1/PD-1的结合可通过抑制AKT/mTOR信号级联反应，促进和维持iTregs细胞的诱导分化，最终促使CD4+ T细胞向Treg细胞的转变。

今日分享的数据来源——《世界新药概览单克隆抗体卷1》（2018年5月出版）

很喜欢这种可以安安静静看书的环境，专注的休闲娱乐，当然，前提是看到一本好书（大腕人物参与的书，还是不一样的。好书值得推荐，和我一样喜欢这本书的，可以一起分享啊）。

3 楼 Pharma 发表于: 2018/8/22 12:20:16 编辑

今天就简单说说药吧

Atezolizumab (Tecentriq)属于重组的单克隆靶向药物，可靶向抗原呈递细胞或肿瘤细胞表面的PD-L1配体。通过与PD-L1配体结合抑制PD-L1与死亡受体PD-1结合，进而削弱PD-L1/PD-1和PD-L1/B7.1介导的免疫抑制作用，增加T细胞增殖和分化，增强肿瘤特异性T细胞反应。
Atezolizumab (Tecentriq)是基于含有重链VHIII和轻链VκI亚型序列的IgG1框架。其Fc结构域氨基酸序列发生点突变（N298A），导致糖基化位点缺失，限制其与人Fcγ受体结合并抑制抗体依赖性、细胞介导的细胞毒性。

今日分享的数据来源——《世界新药概览单克隆抗体卷1》（2018年5月出版）

p.s.：前两天，学霸闺蜜来看我，偶然发现了这本书，也喜欢的不得了，本来想借她看看，但她居然说，距离太远，借来借去不方便（其实也没多远），硬是要买一本。不过，我帮她下单的时候发现，现在那本书正在做活动呢。喜欢的友友们可以赶紧哦

直接网站搜索 “药渡网”，进去就能看到了~啦啦啦

4 楼 Pharma 发表于: 2018/8/29 14:29:15 编辑

Atezolizumab，商品名Tecentriq，是一种静脉滴注液，每瓶含1200 mg atezolizumab，溶解于含有20 mM组氨酸乙酸盐、13 mM冰醋酸、120 mM蔗糖和0.04 mg/mL（0.040% w/v）聚山梨醇酯20的缓冲液（pH 5.8）中。
Atezolizumab已获得美国FDA、欧盟EMA和日本PMDA批准上市，暂未在中国上市。Atezolizumab用于治疗非小细胞肺癌和移行细胞癌以及局部晚期或转移性尿路上皮癌。

今日分享的数据来源——药渡网、《世界新药概览单克隆抗体卷1》（2018年5月出版）

5 楼 Pharma 发表于: 2018/9/5 10:49:19 编辑

Atezolizumab（Tecentriq）是重组Fc结构域的人源化单克隆抗体，分子式C6434H9878O1996N1702S42，仅含有多肽链，不包含重链C端赖氨酸残基。

Ps.今年六七月份非常火热的新药上市，O药和K药，被称之为抗癌神药，都是以PD-1为靶点的单抗药，与Atezolizumab同样都是作用于PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫细胞，破坏肿瘤细胞逃逸机体的免疫机制，实现对肿瘤细胞的控制效果。
（后续我再具体分享Atezolizumab的临床前药理哈

）

6 楼 Pharma 发表于: 2018/9/13 13:40:19 编辑

今天我将继续分享Atezolizumab的临床前药理咯，不过，在分享之前，我还是想要狠狠的夸赞一番这本书——《世界新药概览单克隆抗体卷1》：信息整理得简洁明了，先正题叙述，然后引入数据，最后列出所有数据来源的资料和文献，太棒了。

好啦，进入正题，先来说说体外药理研究：

Atezolizumab（Tecentriq）与靶点的结合能力和抑制作用是通过体外一系列的试验来进行评估的：
（1）采用静态平衡结合试验和酶联免疫吸附试验检测Atezolizumab与人源的、猕猴来源的以及鼠科动物来源的PD-L1的结合能力，结果显示，Atezolizumab与这三个物种来源的PD-L1具有亚纳摩尔单位的亲和力。
（2）Atezolizumab可抑制PD-L1与其受体（如PD-1和B7-1）结合（皮纳摩尔单位的抑制活性），进而增强肿瘤特异性的T细胞应答反应。

7 楼 Pharma 发表于: 2018/9/19 14:56:35 编辑

今日继续分享Atezolizumab的药理药效

在多种肿瘤小鼠模型（黑色素瘤和结直肠癌）中，Atezolizumab发挥着良好的抗肿瘤活性：
（1）肿瘤生长抑制率：76%-100%（完全抑制）。
（2）在体内药效研究中发现，小鼠体内形成鼠源或人源Atezolizumab的嵌合抗体，可减少小鼠的免疫原性。
（数据来源于《世界新药概览单克隆抗体卷1》摘录）
具体的肿瘤模型就不一一罗列了，ε=(′ο｀*)）)唉，《世界新药概览单克隆抗体卷1》书里面可都是进行了数据整理汇总成表格或摘录图片说明的，清晰好理解，ε=(′ο｀*)))唉，不能发图片，好可惜

，喜欢的可以去看看书哦，O(∩_∩)O哈哈~）

8 楼 Pharma 发表于: 2018/9/29 13:26:55 编辑

针对Atezolizumab药物的药物毒理，《世界新药概览单克隆抗体卷1》书中也进行了关键信息的归纳和总结。

Atezolizumab的慢性毒性检测试验主要是在小鼠和猴子中进行的：
（1）小鼠：静脉注射给药，剂量为每天0-50 mg/kg，持续给药15天，停药后保留4周的恢复期。结果：静脉注射10 mg/kg以上，显示最小程度的坐骨神经病变（空泡化和淋巴细胞浸润），且在恢复期仍存在这种病变。
（2）食蟹猴：静脉注射给药，剂量为每天0-50 mg/kg，持续给药26周，停药后保留13周的恢复期。结果：静脉注射给药50 mg/kg的食蟹猴中主要的毒性症状是多个器官中发生轻度多病灶动脉炎/动脉周围炎。

Ps. 《新药概览单克隆抗体卷1》这本书对药物的关键信息（如药物基本信息、药理、毒理、药代、临床等等），归纳总结还是挺不错的，真心推荐

。若想再仔细深入了解详细内容，也可以通过引用的参考文献或网站网址直接搜索和查看

）

9 楼 Pharma 发表于: 2018/10/11 16:00:02 编辑

Atezolizumab的安全药理：
1、在使用Atezolizumab进行的安全性体内试验时，所有动物均存活至试验结点，直至动物尸检。
2、每周给药剂量高达50 mg/kg，持续给药时间高达26周时，Atezolizumab对心血管系统（血压、ECG）、呼吸系统（呼吸速率）以及神经系统参数均没有测试相关的影响。
3、在食蟹猴的体内试验中，Atezolizumab可轻微减少雄性的体重增加（body weight gain），但对雌性的体重增加无测试相关的影响。
4、但食蟹猴给药50 mg/kg后，雌性体内白细胞计数升高，这与多器官动脉炎症、动脉周炎的显微表现有关。
5、给药后，食蟹猴的卵巢、胸腺和甲状腺或甲状旁腺的重量发生变化，但无显微病变表现。
6、女性服药50 mg/kg后，会出现月经不调，如与对照组相比，平均月经周期长度延长。
——数据来源《世界新药概览单克隆抗体卷1》

10 楼 Pharma 发表于: 2018/10/26 8:10:00 编辑

Atezolizumab的药代动力学数据资料不多，具体信息摘录如下：
1. 单次给药时，动物体内Cmax浓度和AUC随着给药剂量的增加而增加，并且在测试剂量范围内略大于剂量比例。
2. 在两房室模型中，单次给药后Atezolizumab的清除范围在每天4.6-8.9 mL/kg。机体达到稳态时，药物的平均浓度为70.9 mL/kg。平均终末半衰期为8.6天。
3. 而在非房室模型分析中，单次给药后Atezolizumab的平均清除率为每天3.8 mL/kg，稳态时药物的平均浓度为53.2 mL/kg。此时，平均终末半衰期为7.4天。
4.在食蟹猴的重复给药情况下，由于ATA抗体的形成，给药5 mg/kg后，system exposure显著降低。但给药15 mg/kg 和20 mg/kg后，Cmax和AUC仍增加，且成剂量比例。恢复期过程中，食蟹猴体内的药物终末半衰期为11.8-23.5天。

——数据来源《世界新药概览单克隆抗体卷1》